Этиология болезни Паркинсона

Были предприняты многочисленные попытки выяснить этиологию БП с момента ее первого описания в 1817 году. До конца прошлого века влияние наследственности было спорным, однако идентификация мутаций в нескольких генах, ответственных за менделирующие формы БП, подтверждает роль генетики в развитии болезни. Точная связь этих семейно связанных генов с более распространенным спорадическим заболеванием в настоящее время неясна, однако общая патофизиология этих двух форм болезни - это паркинсонизм с нигростриатальной дофаминергической дегенерацией, что предполагает участие общих патогенных механизмов.

Понимание этих общих модифицирующих болезнь путей будет способствовать нашему знанию конкретных молекулярных аспектов, которые приводят к нигростриатальной дегенерации при БП. Для БП идентифицировано несколько генетических локусов, однако существует пять четко определенных генетических причин БП. Здесь мы обсуждаем наше текущее понимание этих генных продуктов, связанных с моногенными формами БП (PARK1, 2, 6, 7 и 8), с акцентом на их нормальное функционирование и патогенную дисфункцию, способствующую патогенезу заболевания.

α-Синуклеин представляет собой естественно развернутый пресинаптический белок, который, как полагают, играет роль в рециклинге синаптических пузырьков, хранении и компартментализации нейротрансмиттеров и ассоциатов с везикулярными и мембранными структурами . Структурно α-синуклеин состоит из N-концевой амфипатической области, гидрофобной средней области (содержащей домен неамилоидного β-компонента) и кислой C-концевой области. С аутосомно-доминантной БП связаны три миссенс-мутации в гене α-синуклеина (A53T, A30P и E46K), а также трипликации в геномной области гена α-синуклеина .

α-Синуклеин имеет повышенную склонность к агрегации из-за своего гидрофобного домена неамилоидного β-компонента. Присутствие фибриллярного α-синуклеина в качестве основного структурного компонента LB при БП предполагает роль агрегированного α-синуклеина в патогенезе заболевания .

Недавние исследования предоставили убедительные доказательства того, что домен неамилоидного β-компонента и усеченная форма α-синуклеина опосредуют нейродегенерацию in vivo. Сверхэкспрессия α-синуклеина не способна агрегировать и образовывать олигомерные виды у мух, что приводит к отсутствию дофаминергической патологии. В отличие от этой экспрессии усеченной версии α-синуклеина, содержащей неамилоидный β-компонент, индуцировала повышенную агрегацию в большие тела включений, увеличивала накопление высокомолекулярных видов α-синуклеина и демонстрировала повышенную дофаминергическую нейротоксичность у мух. Это было подтверждено другим исследованием, в котором у мышей, экспрессирующих усеченный на С-конце человеческий α-синуклеин под промотором тирозингидроксилазы крысы на фоне нулевого α-синуклеина мыши, развивалась прогрессирующая потеря дофаминергических нейронов с патологическими включениями, и поведение, предполагающее критическую роль C-концевого усечения α-синуклеина в агрегации и дофаминергической токсичности in vivo.